Studio dell’Università del Nord Carolina presenta una nuova strategia per preservare le cellule T staminali di memoria nei prodotti a base di CAR-T. L’approccio è farmacologico e individua alcune molecole promettenti.
Considerate una terapia valida per i tumori oncoematologici, le cellule CAR-T sono ora oggetto di sperimentazione da parte di diversi gruppi di studio per il trattamento di vari tumori solidi.
Come spiega Gianpietro Dotti, professore di Microbiologia e Immunologia presso la Scuola di Medicina dell’Università della Carolina del Nord e co-direttore del programma di ricerca in immunologia Lineberger della stessa Università, “le cellule CAR-T prodotte in laboratorio per la reinfusione possono essere estremamente differenti da un paziente all’altro. In particolare, la mancanza di certe cellule nel prodotto finale può ridurre la capacità delle stesse di persistere a lungo”.
Si tratta, in particolare, delle cellule T staminali di memoria, non sempre presenti nel prodotto finito; tale assenza mina l’efficacia del trattamento oncologico. Per superare questo ostacolo, il team di ricerca del prof. Dotti ha studiato e individuato tre differenti cocktail di farmaci che possono potenziare l’efficacia delle terapie con cellule CAR-T. Lo studio è pubblicato su Nature Immunology.
Obiettivo: preservare la presenza di cellule T staminali di memoria
Il gruppo di lavoro ha identificato una serie di chinasi che possono arricchire il farmaco a base di CAR-T con cellule T staminali di memoria. Si tratta in particolare di ITK, ADCK3, MAP3K4 e CDK13: si tratta di enzimi che, in modo differente, supportano la maturazione delle cellule T staminali di memoria in cellule T adulte.
Il passo successivo è stato quindi cercare sostanze capaci di inibire l’azione di queste chinasi, in particolare di ADCK3 e MAP3K4, per bloccare il processo di differenziazione delle cellule T staminali di memoria e preservarne la presenza nelle terapie a base di CAR-T.
Il lavoro è stato condotto per diversi tipi di chinasi, ognuna coinvolta in un diverso pathway, così da aggirare sin da subito la naturale capacità delle cellule tumorali di adattarsi alle condizioni ambientali, creando delle resistenze.
I tre cocktail
Il team di ricerca ha individuato in particolare 3 diversi cocktail di molecole che, combinati in vitro, riescono ad aumentare la presenza di cellule T staminali di memoria nei prodotti a base di CAR-T, sia lavorando su campioni di individui sani, che su campioni di pazienti con leucemia linfatica cronica. I tre cocktail al momento sono riconoscibili da una semplice sigla: UNC10225387B, UNC10225263A e UNC10112761A.
Spiega il prof. Dotti: “abbiamo testato la nostra ipotesi su pazienti con leucemia linfatica cronica perché in questi pazienti le cellule T sono disfunzionali. La strategia che abbiamo individuato, però, non è cucita sui tumori del sangue, ma vuole portare un concetto generale, applicabile a tutti i prodotti a base di CAR-T, per tutte le malattie quindi.
Il nostro studio, inoltre, mostra i vantaggi di un approccio farmacologico rispetto a quello genetico per arricchire le CAR-T di cellule T staminali di memoria. Le terapie genetiche, in effetti, non hanno dato prova di grande efficacia in questo settore”.
Prima di poter testare questi cocktail in clinica, occorre comprendere a fondo il pathway di differenziazione delle cellule T.
Lo studio: Song, F., Tsahouridis, O., Stucchi, S. et al. A multi-kinase inhibitor screen identifies inhibitors preserving stem-cell-like chimeric antigen receptor T cells. Nat Immunol (2025). https://doi.org/10.1038/s41590-024-02042-1
