Autori della scoperta sono ricercatori dell’Università di Milano Bicocca e dell’Ospedale Irccs San Gerardo di Monza. Per questo la nuova emoglobina è stata battezzata Emoglobina Monza.
Si tratta di una variante instabile di emoglobina determinata da una mutazione di ben 23 aminoacidi nel gene che codifica per la catena β della proteina.
Una mutazione che è stata rilevata in una piccola paziente cinese con grave anemia emolitica seguita presso l’Ospedale Irccs San Gerardo dei Tintori di Monza dalla pediatra Paola Corti e dal tecnico Amedeo Messina, che hanno compreso l’origine della patologia: uno stato febbrile che ha reso manifesta l’instabilità dell’emoglobina.
L’esistenza di emoglobine instabili che degradano più velocemente dell’emoglobina funzionale in caso di stati di stress, febbre compresa, è nota da tempo. Tuttavia, questo tipo di emoglobina è al momento unica nel suo genere, come hanno evidenziato gli studi effettuati con tecniche innovative.
Le caratteristiche della nuova emoglobina
L’individuazione dell’emoglobina Monza è stato il primo passo di uno studio ben più ampio, coordinato da Carlo Gambacorti-Passerini, direttore del reparto di Ematologia della Fondazione Irccs San Gerardo dei Tintori di Monza e professore presso l’Università di Milano-Bicocca. Il lavoro è ora pubblicato su Med di Cell Press.
Ciò che caratterizza questa emoglobina mutata è la sua capacità di essere funzionale in condizioni fisiologiche, per diventare instabile solo in presenza di condizioni stressanti e ciò nonostante la lunghezza della mutazione, molto rara e sinora associata dalla ricerca solo alla β-talassemia.
Mutazioni così lunghe, infatti, rendono di norma difficile la corretta relazione tra catene α e catene β della struttura quaternaria dell’emoglobina, alterandone il centro funzionale, ovvero quello che consente il trasporto dell’ossigeno.
Grazie a tecniche innovative di modeling tridimensionale e all’intelligenza artificiale, l’ematologo Ivan Civettini, ora dottorando presso l’Irccs Ospedale San Raffaele, e la dott.ssa Arianna Zappaterra, medico presso la divisione di Ematologia dell’ospedale monzese, hanno ricostruito la proteina, scoprendo che “in condizioni normali, il legame tra le due catene dell’emoglobina è preservato e la duplicazione si presenta come una lunga protrusione che sbatte un po’ come una banderuola nel vento, al di fuori della struttura proteica dell’emoglobina.
Inoltre abbiamo osservato che questa mutazione non compromette il centro attivo dell’emoglobina, dove avviene il legame tra ossigeno e ferro”.
Grazie a queste sue caratteristiche, in assenza di condizioni stressanti, l’emoglobina Monza funziona come una normale emoglobina.
Cosa succede in presenza di febbre?
Facendo parte delle emoglobine instabili, l’emoglobina Monza risponde allo stress dato dalla febbre degradando rapidamente e inducendo una anemia emolitica.
In che modo? Per scoprirlo Civettini e Zappaterra hanno collaborato con il prof. Alfonso Zambon dell’Università di Modena e Reggio Emilia, utilizzando tecniche computazionali avanzate di dinamica molecolare per ricreare in silico la condizione cui viene sottoposta la nuova emoglobina in caso di febbre. La temperatura scelta è stata di 38°C. Si è così confermato che l’emoglobina Monza degrada troppo rappidamente per essere sostituita da nuove proteine.
Civettini sottolinea che “l’uso di tecniche computazionali moderne e l’ausilio dell’intelligenza artificiale hanno reso questo tipo di studi più rapido ed economico rispetto a metodi tradizionali come, per esempio, la cristallografia a raggi X. Un’ulteriore prova dell’importanza della collaborazione tra diverse istituzioni nella medicina moderna”.
Quale l’importanza della scoperta?
Il team di ricerca ha sottoposto a esame del sangue anche la madre e i fratelli della piccola paziente, scoprendo anche in loro l’emoglobina Monza. Data la natura sempre più multietnica della nostra società, è importante avere a disposizione strumenti di ricerca efficaci per individuare la presenza di emoglobine instabili, provenienti magari da altre etnie, così da poter intervenire più facilmente nei percorsi di cura dei pazienti.
Lo studio: Civettini I, Zappaterra A, Corti P, Messina A, Aroldi A, Biondi A, Cavalca F, Crippa V, Crosti F, Ferrari GM, Malighetti F, Mologni L, Piperno A, Ramazzotti D, Scollo C, Zambon A, Rossi F, Gambacorti-Passerini C. Hb Monza: A novel extensive HBB duplication with preserved α-β subunit interaction and unstable hemoglobin phenotype. Med. 2024 Dec 18:100554. doi: 10.1016/j.medj.2024.11.007. Epub ahead of print. PMID: 39701095
